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『メタルギアソリッド』シリーズのゲームデザイナー小島秀夫監督によると、『MGS5』の舞台は1984年、スネークは49歳の設定で、表情や声に49歳の渋みを出せる俳優を探していたところ、『メタルギアソリッド』ハリウッド実写映画版でプロデュースを務めるアヴィ・アラッドからキーファーを紹介されたという。
そのアラッドは、「スネークと言えば、その独特な存在感が思い浮かびますが、キーファーもまた特別な、豊かで深みのある声質の持ち主」と推薦した理由を明かしている。
シリーズの顔となるスネーク役を演じることになったキーファーは、ゲームは遊ばないが『メタルギアソリッド』の存在は知っていたという。「このキャラクター、スネークを演じられる事を誇りに思います。大変素晴らしい伝統をもったキャラクターですから。このキャラクターが持つ個性には、私も共感できるところがあります」と感想を語っている。
小島監督も、「キーファーさんは、こちらのやりたかったことをよく理解してくれましたし、彼の作品への熱意には感動させられました。すごく良いものになると思います」と絶賛。公開された映像では、キーファーが金属のマーカーを顔につけてフェイシャル・キャプチャーに初挑戦している姿や、小島監督から演出をうけている様子を見ることができる。
また『MGS5』の内容について小島監督は、「今回のゲームシステムは、オープンワールドです。今までのステルスとはまた違う、より緊張感のあるステルスゲームになっています」と説明し、「これまでとはちょっと違い、『復讐』や『RACE(人種)』という重いテーマを扱っていて、作品のトーンも低く抑えています。言葉だけでなく、微妙な表情や声の質でキャラクターを見せるという、より高度な表現を求めました」と言及している。