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本作は、大人気ゲームを原作にしたもので、2012年10月~2013年4月まで放送された『リトルバスターズ!』の続編。
幼い頃、絶望の淵にいた直枝理樹は、4人の少年少女と出会った。それから数年、理樹はリトルバスターズのメンバーとして騒がしくも楽しい日々を過ごしていた。そんなある日、恭介の思いつきで野球チームを作ることになり、新しいメンバーを探すミッションを始める。新しく出会ったメンバーたちと、肝試しをしたり、女子寮に忍び込んで女装をさせられたり、それぞれの抱える悩みをみんなに手伝ってもらいながら解決したりと、充実した日々を過ごすことができた。さらに、来ヶ谷唯湖との物語、理樹と鈴の物語、そして理樹と鈴が知ることになる「世界の秘密」…。リトルバスターズの本当の物語が、これから始まる。
今回、本作のアフレコが開始されたことに伴い、キャスト陣からアフレコにあたってのコメントが届いた。
直枝理樹を務める堀江由衣は、「前作でやっと男の子役に慣れてきたところで、半年、間があいて久しぶりの男の子だったので、最初はやっぱり緊張しましたし、戸惑いました」とアフレコを振り返る。そして、「いよいよ世界の秘密が明らかになる…と思います! 楽しいだけではなくなってしまうかもしれませんが、最後までリトルバスターズのみんなの成長を見届けていただけたら嬉しいです!」とファンへメッセージを送った。
一方、棗恭介役の緑川光は、今作での役について「(前作よりも)台詞量が明らかに増えてます(笑)。そして、割りとシリアスよりな台詞が多くなりましたね」と話す。
『リトルバスターズ!~Refrain~』は、TOKYO MXで10月5日22時30分より放送開始。ほかMBS、テレビ愛知、BS11、AT‐Xでそれぞれ放送開始。