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マイケルとの子どもを出産したサラはスコット・ネス(マーク・フォイアスタイン)と結婚したが、マイケル(ウェントワース・ミラー)が生きていることを示す手がかりをつかむと、マイケルの兄リンカーン(ドミニク・パーセル)と組みシリーズ最大の脱出を画策することになるという。
スクレ、ティーバッグ、シーノートの現況がどうなっているかは定かでないが、死んだと思われていたマイケルが生きている手がかりをつかみ、サラとリンカーンが脱出計画を企んだことから3人も関わることになるという。
新キャストはマークのほか、『ワイルド・スピード』(01)に出演したリック・ユーンが個人情報の盗難に長ける天才的な泥棒ジャ役、『キック・アス/ジャスティス・フォーエバー』(14)のオーガスタス・プリューが頭の切れるウイップ役で出演が決まっている。『プリズン・ブレイク』新シーズンは4月から撮影が始まる予定。